Лечение в НИИ ДОГиТ имени Р.М.Горбачевой: вопросы и ответы

дата интервью: 31.07.2017

1. Как сказалось импортозамещение на качестве лечения детского рака? Хотелось бы узнать подробнее, какие проверки проходит препарат перед попаданием в клиники, какие гарантии качества могут быть предоставлены? Может ли измениться качество/эффект химиотерапии от применения дженериков?

К сожалению, нельзя исключить такую возможность. Если говорить об острой токсичности препаратов, то мы столкнулись с большим числом побочных эффектов у некоторых препаратов платины и метотрексата. Различий при использовании дженериков в большинстве блоков стандартной ПХТ мы не замечали, а механизмы оценки метаболизма препаратов сложны и на практике недоступны. Реальный эффект замены ряда препаратов дженериками мы сможем оценить только через несколько лет, когда будет возможность сравнить статистику по рецидивам. С реальными механизмами выбора препарата для закупки в клиники Университета я не знаком и дать комментарии на эту тему не могу.

2. Насколько взаимозаменяемы цисплатин и карбоплатин?

В принципе, возможен пересчет доз. Тем не менее, подобная практика не очень желательна в связи с различиями в фармакокинетике и токсичности. Мы точно не практикуем замену препаратов в блоках с высокими дозами карбоплатины, здесь токсичность играет решающую роль.

3. Применяется ли в НИИ Горбачевой протокол RIST?

Да, мы используем схему начиная с 2010 года. Только в данный момент эту терапию получают около 10 пациентов. 

4. В последнее время много пишут о применении таргетной терапии в лечении разных видов рака. Есть ли перспективные виды таргетной терапии для лечения НБ?

Нейробластома, как и другие опухоли детского возраста, характеризуется малым числом мутаций (по сравнению со взрослыми опухолями) и, соответственно, малым числом потенциальных мишеней для таргетной терапии. Соответственно, реальных успехов таргетной терапии пока мало. Получены хорошие предварительные результаты по использовании ингибиторов белка ALK у пациентов с мутацией гена этого белка (порядка 10% от всех пациентов). По нашим результатам, комбинация таргетной и химиотерапии в блоке RIST эффективнее, чем просто химиотерапия второй линии.

5. Каковы перспективы применения иммунотерапии в лечении НБ в России?

Если рассматривать в качестве метода иммунотерапии аллогенную трансплантацию костного мозга, то на основании доступных данных можно говорить о том, что этот метод позволяет спасти 10-15% пациентов с хорошим ответом на противорецидивную терапию. Скорее всего для повышения эффективности метода потребуется его комбинация с другими методами иммунотерапии. Использование после ТКМ донорских NK-клеток (натуральные киллеры) по нашим данным обладает ограниченной эффективностью, к тому же технически сложно и требует закупки дорогостоящих систем для иммуномагнитной сепарации клеточных популяций. Антитела к GD2 в России пока практически не используются. В нашей клинике в данный момент получает подобную терапию только один пациент. Их применение очень затрудняется тем, что доступные коммерческие формы препараты пока не лицензированы, а также их высокой стоимостью (несколько миллионов рублей на курс терапии). Если антитела все же будут закупаться, то возможно их применение после аутологичной трансплантации (данная терапия входит в стандарт лечения пациентов группы высокого риска в США). Кроме того, возможно применение антител в качестве компонента комплексной иммунотерапии (сочетание с аллогенной ТКМ, другими методами иммунотерапии). Несмотря на то, что пока есть только доклинические данные об эффективности такой терапии, это очень вероятное направление развития.

Если подытожить, это достаточно перспективный метод терапии. Тем не менее, от него не нужно ждать каких-то чудес. Показания к его применению и эффективность метода ограничены. Корме того, это метод лечения, связанный со значительным числом побочных эффектов. Препарат не зарегистрирован в России (что создает определенные административные трудности) и очень дорог (несколько миллионов рублей на полный курс терапии), тем не менее, его применение в Российской клинике все же проще и дешевле, чем в зарубежной.

6. Многие родители слышали, что в НИИ Горбачевой начали применение иммунотерапии, но никто не знает подробностей. Расскажите, пожалуйста, действительно ли это так?


Мы закупили через благотворительный фонд «динутуксимаб бета» на одного пациента и пока не приступили к терапии. В данный момент это единственный вариант антител к GD2, доступный в коммерческой форме. Пока что есть целый ряд сложностей, связанных с тем, что препарат в России не зарегистрирован (а его введение связано со значительным числом побочных эффектов) и крайне дорог. Учитывая специфику нашей клиники (ориентация на трансплантацию) и большое число пациентов с рецидивами, мы планируем воспроизвести схему терапии, используемую в клинике Тюбингена. Согласно этой схеме антитела вводятся приблизительно через 3 месяца после аллогенной трансплантации, если у пациента не развилась реакция трансплантат-против-хозяина или другие тяжелые осложнения. Те предварительные результаты, которые докладывались на конференциях, и то, что мы знаем из личного общения, внушает определенный оптимизм, но эти данные до сих пор не опубликованы. Мы ведем переговоры с благотворительными фондами и организацией-импортером. Тем не менее, учитывая возникшие сложности, пока трудно сказать, когда это даст реальные результаты.

7. Есть ли целесообразность в использовании ПЭТ при диагностике или наблюдении НБ? 

ПЭТ может использоваться как вспомогательный метод в отдельных случаях (например, если опухоль не накапливает радиоактивный йод при сцинтиграфии, но обладает выраженной метаболической активностью). В остальных случаях более специфична и эффективна все же сцинтиграфия с IMIBG. 

8. Каково отношение онкологов к применению аттенуированных вакцин для детей в ремиссии после перенесенной НБ? Могут ли быть даны общие рекомендации по вакцинации детей в ремиссии? Когда начинать вакцинацию после лечения (особенно в случае с ТГСК)? 

Учитывая то, что после трансплантации теряется большая часть собственных клеток, вырабатывающих антитела, вакцинация точно показана. Тем не менее, для применения аттенуированных вакцин необходимо соблюдение целого ряда условий: не менее 24 месяцев после трансплантации, достаточное число лимфоцитов, отсутствие признаков реакции трансплантат-против-хозяина, полная отмена иммуносупрессивной терапии в течение не менее трех месяцев и т.д. Ограничения для применения других вакцин менее жесткие.

9. Существуют ли однозначные ограничение для детей в ремиссии на прием таких препаратов, как, например, ноотропы, витамины, противовирусные средства и т.д.? 

Однозначных ограничений нет, но все же лучше обсудить добавление дополнительных препаратов в каждом отдельном случае с лечащим врачом. Ограничения для приема витаминов минимальны. Для применения эффективных противовирусных препаратов необходимы показания (а они довольно узкие), к тому же следует соблюдать осторожность, так как часть из них может угнетать функцию костного мозга. 

10. Есть ли какие-то специальные ограничения по образу жизни в ремиссии? Например, можно ли проводить массаж, заниматься контактными видами спорта (карате, бокс, футбол), ездить в жаркие/холодные страны? 

Вероятность рецидива через пять лет после достижения ремиссии минимальна и очень жестких ограничений в этот период нет. В более ранний период не рекомендуются профессиональные занятия спортом (это не относится к занятием спортом в принципе – физическая нагрузка полезна) и пребывание на ярком солнце (у детей, получавших химиотерапию и лучевую терапию, риск развития рака кожи и меланомы значительно выше; согласно большинству рекомендаций использование солнцезащитных кремов рекомендуется без ограничения срока ). Так как терапия детских опухолей достаточно интенсивная, то и в дальнейшем нужно соблюдать определенную осторожность, но это касается только экстремальных нагрузок и мощных внешних факторов.

11. Можно ли держать дома после лечения домашних животных? Каких животных дома держать не стоит? 

При нормальном уровне показателей крови можно держать дома любое животное, если оно здорово. 

12. Ведутся ли какие-то работы по созданию детского канцер-регистра (хотя бы в рамках отдельных центров/клиник или в рамках конкретного детского онкологического общества)? Если да, то какие? 

Существуют отдельные региональные регистры (например, Северо-Западный регистр, который ведется на базе НИИ Онкологии). Отдельные федеральные клиники, принимающие первичных пациентов, ведут собственные регистры (НИИ ДОГ). Насколько я знаю, планируется создание регистра на база НОДГО (Национальное общество детских гематологов и онкологов). 

13. Есть ли в планах внедрение в Санкт-Петербурге анализа на метаболиты катехоламинов из разовой порции мочи? 

Мы планирует ввести этот анализ. К сожалению, активная работа сильно затормозилась в связи с сезоном отпусков. Надеюсь, что удастся найти какое-то предварительное решение к осени. 

14. Через 5 лет ремиссии инвалидность могут снять. Как врачи-онкологи оценивают иммунный статус ребенка в ремиссии свыше 5 лет в ключе возможного продления инвалидности? 

Не могу дать практический комментарий на эту тему. Чисто теоретически, при длительной ремиссии уровень иммунных клеток периферической крови, иммуноглобулинов (в том числе после вакцинации) и т.д. должен быть близок к нормальному.

15. Какой из онкомаркеров является наиболее показательным при контроле после лечения с точки зрения раннего выявления рецидива? 

Эффективность существующих маркеров (NSE, катехоламины мочи) примерно одинакова и не очень велика. На практике, рецидив как правило развивается быстро и сопровождается появлением клинической симптоматики. Именно это становится отправной точкой для обследования. Появляются публикации о мониторинге экспрессии определенных генов, ассоциированных с нейробластомой, в периферической крови. Возможно, этот метод можно будет использовать для мониторинга и определения прогноза заболевания. В нашей клинике такой методики пока нет, но она близка к практическому применению в НПЦ ДГОИ. 

16. Были ли выявлены в последнее время новые генетические факторы, которые определяют прогноз развития болезни (наподобие MYCN)? 

Было показано, что с неблагоприятным прогнозом связаны мутации гена ALK (с другой стороны, это потенциальная мишень для иммунотерапии), постепенно выделяется отдельный подтип нейробластом у пациентов старшего возраста, связанный с мутациями гена ATRX и определенными цитогенетическими поломками, для которого характерно совершенно особенное клиническое течение. 

17. Какие могут быть отдаленные последствия лечения? Что в первую очередь следует контролировать в ремиссии и каких специалистов проходить? Какие исследования назначают для контроля отдаленных последствий лечения? 

Абсолютно точно необходимо наблюдение у эндокринолога (различные нарушения выявляются очень часто, особенно после высокодозной терапии с трансплантацией). Желательно наблюдение со стороны ортопеда (возможно развитие остеопороза, нарушений осанки), кардиолога (некоторые из применяемых препаратов кардиотоксичны).

18. Какой режим кондиционирования применяется в институте Горбачевой при ауто ТКМ для НБ? 

Чаще всего применяется режим из бусульфана и мелфалана. Этот режим входит в большинство европейских и американских протоколов лечения и по данным исследований безопаснее, чем режим с карбоплатиной и этопозидом. У маленьких детей вместо бусульфана в таблетках возможно применение его внутревенной формы или треосульфана. 

19. Есть ли в перспективах (или уже применяются) тандемные трансплантации при НБ в институте Горбачевой? 

Пока не применяются. Однозначных планов для их применения нет. По данным крупного рандомизированного исследования, выполненного в США, дополнительная трансплантация не улучшает результатов в общей группе пациентов. Возможно, что она может улучшить результаты у пациентов, которые впоследствии получают антитела к GD2, а такая терапия у нас пока рутинно не используется. 

20. Как вы относитесь к повторной аутоТКМ при рецидиве НБ, существует ли такая практика в институте Горбачевой? 

Данные об эффективности повторной трансплантации не очень достоверны. Выполненное в Германии ретроспективное исследование (оценивались архивные данные регистра трансплантаций за многие годы) говорит о возможности достижения повторной ремиссии у 15% пациентов. Тем не менее, эти данные подвергаются сомнению в связи с тем, что в последние годы поменялись критерии риска (в сторону ужесточения) и, соответственно, состав группы пациентов, получающих трансплантацию. Очень вероятно, что пациентам, которым по немецким данным проводилась повторная трансплантация, сейчас не была бы показана первоначальная интенсификация (первая трансплантация). Наш опыт повторных ТКМ небольшой, но крайне негативный – во всех случаях развился повторный ранний рецидив. Таким образом, мы сейчас рассматриваем возможность повторной ауто-ТКМ только в отдельных случаях (например, поздний рецидив с очень хорошим ответом на химиотерапию).

21. Какие критерии определяют направление ребенка с НБ на гаплоидентичную ТКМ? 

Достижение очень хорошего ответа с минимальной опухолевой массой. Кроме того, как и с любым методом, преимущество которого пока достоверно не доказано в клинических исследованиях, в принятии решения очень большую роль играют родители пациента. Мы стараемся предоставить максимально полную информацию для принятия решения. С одной стороны, большая часть пациентов все равно развивает рецидив, а сам по себе метод сопряжен со значительными (и возможно смертельными) осложнениями и дополнительными неудобствами (необходимость пребывания в клинике, длительный прием иммуносупрессивных препаратов, длительное наблюдение и различные неприятные процедуры и т.д.). Если, обладая всей информацией, родители пациента принимают решение о выполнении или невыполнении трансплантации, мы стараемся идти им навстречу. 

22. Как вы в целом оцениваете эффективность применения различных методов лечения и их сочетания в лечении НБ? 

Мы понимаем, что таргетная терапия, иммунотерапия или трансплантация могут быть единственной надеждой для многих из пациентов, но при этом следует понимать, что пока возможности этих методов очень ограничены. Терапия RIST эффективнее (по нашим данным), чем стандартная терапия второй линии, но ответы на нее не всегда полные и почти всегда достаточно короткие. Аллогенная трансплантация (по нашим и европейским данным) позволяет спасти только 10-15% пациентов. Эффективность применения антител в рецидиве пока не ясна. 

23. Какова тактика лечения пациентов с рецидивом НБ в ЦНС в институте Горбачевой? 

При изолированном поражении ЦНС это применение блоков терапии с иринотеканом и темодалом (либо РИСТ). При хорошем эффекте лучевая терапия.