Блог

20-23 июня 2019 года в Санкт-Петербурге прошел V Международный онкологический форум «Белые ночи», организованный ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России. 21 июня в рамках Форума состоялась секция «Нейробластома у детей: перспективные направления в диагностике и лечении», которая заняла целый день. Представители Энби не могли пропустить такое событие и отправились в Санкт-Петербург.

Сегодня мы представляем вам обзор некоторых презентаций с секции по нейробластоме. Когда появится запись секции, мы ее выложим здесь.Сессия 1. Молекулярно-генетические исследования первичной нейробластомы и рецидивов опухоли

Клиническое значение определения метаболитов катехоламинов у пациентов с нейробластомой

Iedan R. Verly, Princess Máxima Centre for Pediatric Oncology, Utrecht, Netherlands

Доктор Iedan R. Verly рассказал об анализе на метаболиты катехоламинов. В среднем в Нидерландах нейробластомой ежегодно заболевают 25-30 детей. Одним из диагностических методов при нейробластоме является анализ на метаболиты катехоламинов – в частности, гомованилиновой (ГВК) и ванилилминдальной (ВМК) кислот – который применяется во всем мире. Максимальная чувствительность этого теста, по данным доктора Verly, 85 %, а на первой стадии значение этого показателя для ВМК и ГВК падает до 59% и 44% соответственно. В Нидерландах задались вопросом: могут ли другие катехоламины дополнить анализ и повысить его чувствительность? И решили ответить на него в рамках ретроспективного исследования:

• 8 маркеров – ГВК, ВМК, 3-метокситирамин [3MT], дофамин, адреналин, метанефрин, норэпинефрин и норметанефрин (НМН), к ним также добавили соотношение ВМК/ГВК
• 301 пациент на стадии постановки диагноза за период 1990-2014 гг.
• 12 исследуемых параметров: возраст (< и > 18 мес.), стадия, группа риска, пол, MYCN амплификация, статус хромосомы 1р, локализация, наличие болезни в костном мозге, накапливает или нет опухоль 123I-MIBG, морфология, 4 стадия – не 4 стадия, группа высокого риска – не группа высокого риска
• особое внимание уделили группе пациентов с MIBG-негативными и ВМК/ГВК-негативными опухолями.

Исследователи пришли к следующим выводам. Классическая комбинация маркеров ВМК + ГВК показала диагностическую чувствительность 84%. НМН был самым чувствительным диагностическим метаболитом со значением 89%. Когда все 8 метаболитов были объединены, диагностическая чувствительность метода достигла уровня 95%. Среди ВМК/ГВК-негативных пациентов было 29% со стадией 4, у которых обычно были повышены другие метаболиты катехоламинов (93%). Диагностическая чувствительность для пациентов с MIBG-негативной опухолью была улучшена с 33% (ВМК+ГВК) до 89% при исследовании всей панели. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что панель, состоящая из 8 метаболитов, обеспечивает наибольшую чувствительность диагностики пациентов с НБ.

Исследователи также выяснили, что метаболиты катехоламинов, в основном 3МТ и соотношение ВМК/ГВК, имеют прогностическую значимость. Повышенный уровень 3МТ коррелировал с худшим прогнозом независимо от соотношения ВМК/ГВК, а само соотношение ВМК/ГВК было в основном релевантно для локализованных опухолей. Повышенный уровень 3МТ при постановке диагноза был ассоциирован с болезнью высокого риска и неблагоприятным прогнозом. Для пациентов группы высокого риска повышенный уровень 3МТ при диагностике был единственным значимым фактором риска для оценки общей и бессобытийной выживаемости. Также с помощью 3MT удалось выделить подгруппы пациентов высокого риска с благоприятными и крайне неблагоприятным прогнозом. Корреляция 3МТ с неблагоприятным прогнозом, вероятно, объясняется его связью с MYC-активностью опухоли, которая в свою очередь может быть предсказана по амплификации MYCN. Что делает 3МТ многообещающим прогностическим маркером, эффективность применения которого должна быть выявлена в ходе клинического исследования.

Подробнее читайте здесь, здесь и здесь.

Генетические основы благоприятного исхода и развития опухолей со смертельным исходом при нейробластоме

Sandra Ackermann, Department of Experimental Pediatric Oncology, University Children’s Hospital of Cologne, Köln, Germany

Sandra Ackermann представила очень насыщенную и сложную для понимания нас, родителей, неспециалистов, презентацию. Клиническое течение НБ варьируется от спонтанной регрессии опухоли до смертельного прогрессирования. Чтобы исследовать молекулярные особенности дивергентных опухолевых подтипов, ученые из Кельна провели секвенирование генома на 416 нейробластомах до начала лечения и оценили механизмы сохранения теломер в 208 из этих опухолей. Было обнаружено, что у пациентов, в опухолях которых отсутствовали механизмы сохранения теломер, был отличный прогноз, тогда как у пациентов, в опухолях которых были механизмы сохранения теломер, прогноз был значительно хуже. Выживаемость была самой низкой для пациентов, в опухоли которых были механизмы сохранения теломер в сочетании с мутациями RAS и/или p53. Спонтанная регрессия опухоли происходила как при наличии, так и при отсутствии этих мутаций у пациентов с опухолями, в которых не было механизм сохранения теломер. Так, в ходе презентации были представлены клинические случаи спонтанной регрессии у пациента с ALK-мутацией и отсутствием механизма сохранения теломер. На основании этих данных ученые предложили классификацию нейробластомы, которая может помочь клиническому лечению пациентов. Так, в группе высокого риска можно выделить особую подгруппу сверхвысокого (или ультравысокого) риска.

В перерыве нам удалось пообщаться с Сандрой и узнать, как скоро данная классификация начнет применяться в клинической практике. Данную классификацию не собираются применять в стандартной модификации нового протокола, который приходит в Германии на смену протоколу NB2004, однако если с помощью данной классификации будут выявлены пациенты группы сверхвысокого риска, то при согласовании этического комитета семье может быть предложена более интенсивная терапия в индивидуальном порядке.

Подробнее можно прочитать в здесь.Сессия 2. Молекулярные методы контроля эффективности лечения и кинетики опухоли

Выявление минимальной остаточной болезни при нейробластоме: результаты немецко-голландского исследования NBL 2009

Godelieve Andrea Maria Tytgat, Princess Máxima Centre for Pediatric Oncology, Utrecht, Netherlands

Доктор Lieve Tytgat является руководителем исследовательской группы в Детском онкологическом центре Принцессы Максима, Нидерланды, и одним из ее научных интересов является исследование минимальной остаточной болезни при нейробластоме. Минимальная остаточная болезнь (MRD) – это термин, используемый для описания небольшого количества опухолевых клеток, остающихся в крови или костном мозге во время или после лечения, и это количество ниже пределов обнаружения с использованием морфологической оценки. Количественная ПЦР (qPCR) является высокочувствительным методом обнаружения MRD. Ученые выявили, что специфичные для пациента ДНК-маркеры являются надежными и стабильными маркерами заболевания, что циркулирующая опухолевая ДНК может иметь дополнительное значение при мониторинге заболевания. Выявление высокого уровня мРНК нейробластомы у пациентов с локализованным заболеванием было связано с неблагоприятным исходом, поэтому для этих пациентов рекомендуется более тщательное наблюдение. Высокий уровень инфильтрации в костном мозге при диагностике был связан с неблагоприятным исходом. Инфильтрация костного мозга <0,1% после 2 курсов индукционной терапии ассоциируется с лучшей бессобытийной выживаемостью, но не общей выживаемостью. Полная очистка костного мозга в конце индукционной терапии ассоциируется с лучшими показателями бессобытийной и общей выживаемости.

Подробнее читайте здесь.Сессия 3. Современные подходы к лечению нейробластомы у детей

Современные аспекты диагностики и лечения нейробластомы у детей

Качанов Денис Юрьевич, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

Д.Ю. Качанов затронул те вопросы, которые стоят сейчас перед врачами и от ответа на которые зависит эффективность лечения.

Одной из задач является оптимизация индукционной терапии:

• выбор оптимального режима
• роль ингибиторов ALK в сочетании с химиотерапией в первой линии лечения
• роль MIBG-терапии в индукции
• иммунотерапия в индукции, ее выполнимость

Нерешенными вопросами остаются роль радикальности хирургического лечения, а также лучевой терапии: показана ли лучевая терапия всем пациентам группы высокого риска, с какими дозовыми режимами, необходимо ли применять лучевую терапию на активные метастазы?

Результаты лечение нейробластомы на протоколе NB 2004 в Республике Беларусь, оптимизация походов к лечению группы высокого риска

Пролесковская Инна Витальевна, ГУ Республиканский научнопрактический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Республика Беларусь

И.В. Пролесковская рассказала о лечении нейробластомы в Республике Беларусь. Там применяется модифицированный протокол NB2004M. В группе высокого риска выделена подгруппа ультравысокого риска по следующим критериям:

• наличие атипичных клеток в костном мозге после индукции
• нет полной или частичной ремиссии по метастатическим очагам, редукция меньше 50% поражения и наличие более 3 позитивных очагов по данным MIBG-сцинтиграфии после индукции
• наличие минимальной остаточной болезни в костном мозге.

Инна Витальевна отдельно отметила, что в РБ отказались от применения 13-цис-ретиноевой кислоты. Этот момент вызвал дискуссию, поскольку в настоящий момент нет единого подхода относительно применения Роаккутана в мире. Например, в немецких гайдлайнах также отказались от применения Роаккутана, заменив его на иммунотерапию анти-GD2-антителами. В европейских протоколах (SIOPEN) он пока остается. Оставили его применение и в России. В Республике Беларусь планируют применять иммунотерапию вакциной собственной разработки вместо 13-цис-ретиноевой кислоты.Сессия 4. Подходы к терапии пациентов группы неблагоприятного прогноза

Излечима ли нейробластома IV стадии у детей старше 18 месяцев?

Рубанская Марина Владимировна, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

М.В. Рубанская рассказала о новом пилотном протоколе лечения НБ группы ультравысокого риска в Центре Блохина – STEp-2018 (Solid Tumors Epigenetic-2018). Данный протокол предлагается детям старше 18 месяцев с первичным диагнозом, с метастатическим поражением костей и костного мозга и/или паренхиматозных органов.

«В настоящем исследовании предусмотрена интенсификация индуктивной терапии без увеличения органной токсичности за счет параллельного воздействия на опухолевые клетки эпигенетических агентов (5-азацитидин). Короткая индукция позволит избежать формирования резистентности опухоли. В программе предусмотрены менее токсичные курсы перед операцией и сбором клеток, а так же, принцип «оптимального подхода» к удалению опухоли за счет увеличения дозовой интенсивности протокола. Длительный расщепленный режим высокодозной химиотерапии (ВХТ) с эпигенетическими агентами потенциально предусматривает пролонгированное воздействие на делящуюся фракцию опухолевых клеток с модификацией чувствительности опухоли. Кроме того, эпигенетическая терапия с включением ингибиторов протеасом (бортезомиб) будет включена в программу лечения больных, у которых не отмечено санации костного мозга после 3 курса индукции.» Подробнее описание протокола.

Иммунотерапия в лечении нейробластомы группы неблагоприятного прогноза. Опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России

Фасеева Наталья Дмитриевна, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Основными критериями включения в терапию в Центре являются: удовлетворительное общее состояние, отсутствие проявлений инфекции, нет нейропатии или нейропатических болей, адекватное восстановление гемопоэза (кроветворения), адекватная функция печени, почек, легких, гемостаза. На данный момент Центр провел иммунотерапию 8 пациентам (общее количество курсов – 19), из них двое прошли 4 курса, один 3 курса, трое по 2 курса и двое по 1 курсу. Наблюдение от 12 до 40 месяцев. В ремиссии 7 из 8. Более подробно об опыте иммунотерапии в Центре читайте в нашем материале.

Особенности лечения больных с прогрессией и рецидивами нейробластомы

Шаманская Татьяна Викторовна, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

О подходах к лечению нейробластомы при прогрессии или рецидиве рассказала Т.В.Шаманская. Так, для начала проводится рестадирование:

• КТ/МРТ, МРТ головы
• сцинтиграфия с MIBG, ПЭТ/КТ с ФДГ
• пункция костного мозга, трепанобиопсия
• биопсия опухоли (это необходимый этап, поскольку, во-первых, происходить клональная эволюция клеток опухоли; во-вторых, ткань опухоли надо изучать на наличие маркеров для возможной таргетной терапии)

Дальнейшее лечение производится посредством применения полихимиотерапии, в состав которой входят Топотекан и/или Иринотекан. Были перечислены различные схемы с применением этих двух препаратов. Отдельно остановимся на 2 из них.

На конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO2019), которая прошла недавно в Чикаго (США), были представлены результаты рандомизированного исследования 2ой фазы BEACON. Исследование проводилось с 2013 по 2018 год, 61 ребенок был рандомизирован для лечения только Темозоломидом и 60 – для Иринотеканом + Темозоломидом. Результат исследования: Иринотекан НЕ улучшает частоту ответа при добавлении к Темозоломиду при рецидивирующей и рефрактерной нейробластоме высокого риска, но увеличивает токсичность (диарея). Подробнее здесь.

Новый рандомизированный протокол 2ой фазы VERITAS, который начался 1 октября 2018 года и должен закончиться в июне 2023 года. Он предполагает два плеча: в первом дети будут получать 131I-MIBG-терапию и Топотекан, во втором – высокие дозы Тиотепы.

Также были отмечены программы молекулярного профилирования опухолей и таргетной терапии:

• MAPPYACTS (Франция, Испания, Италия, Ирландия)
• INFORM (Германия)
• ITHER (Нидерланды)
• SM-PAEDs (Великобритания)
• SACHA (Франция)

Основные выводы:

• терапия рецидивов нейробластомы должна проводиться в рамках клинических исследований, обеспечивающих качественный, стандартизированный и регулируемый сбор информации с включением решения этических проблем
• проведение биопсии в рецидиве с целью молекулярного профилирования опухоли
• долгосрочная выживаемость при рецидиве НБ остается низкой, необходимо соотношение токсичности и эффективности терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента.