Иммунотерапия

Иммунотерапия при нейробластоме.

Информация об иммунотерапии при нейробластоме в рунете довольно однообразная, поэтому мы попытались собрать самые важные и объективные сведения в одной статье.

Иммунотерапия основана на использовании иммунной системы человека для уничтожения оставшихся клеток нейробластомы. На поверхности клеток нейробластомы были обнаружены молекулы GD2, антигена, который уничтожает клетки иммунной системы, препятствующие росту клеток опухоли. В конце 80-x годов в США разработали искусственный белок, моноклональные антитела, направленные против GD2. Принцип их действия довольно сложен, но если упростить, то антитела прикрепляются к молекулам GD2 на поверхности клеток нейробластомы, блокируют их, и тем самым активируют процесс уничтожения клеток нейробластомы клетками иммунной системой (Т-клетки и Natural Killer клетки). Этот процесс схематично показан на видео: https://www.youtube.com/watch?v=gXzZAKkhDZg. Антитела, получившие название ch14.18, представляют собой комбинацию специфичных клеток мыши с клетками человека. Вместе с антителами пациентам назначаются также два иммуностимулирующих агента — IL-2 (Интерлейкин-2) и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которые призваны для еще большего повышения эффективности иммунных клеток.

Первые клинические исследования в США, в которых принимали участие дети с нейробластомой высокого риска после проведения индукционной и высокодозной химиотерапии, показали увеличение двухлетней безрецидивной выживаемости на 20% (c 46% до 66%) при проведении иммунотерапии по сравнению с группой детей, которым ее не проводили (результаты были опубликованы в 2009 году). Т.е. эффективность по предотвращению рецидива была подтверждена для иммунотерапии, проводимой во время первой ремиссии (с минимальной остаточной опухолью). Однако до сих пор остаются вопросы: a) эффективны ли антитела в долгосрочной перспективе; б) эффективны ли они для пациентов с рецидивами; в) что приносит эффект, сами антитела, цитокины IL-2 и GM-CSF, или и те, и другие. Для ответов на эти вопросы сейчас в мире проводится большое число рандомизированных клинических исследований.

Еще одной очень важной проблемой иммунотерапии является ее токсичность. Самый существенный побочный эффект — это боль (нейропатическая), которая возникает из-за того, что антитела аномально возбуждают клетки нервной системы, нейроны, из которых, собственно, и стоит нейробластома. Для снижения боли пациентам приходится давать морфин на первых этапах лечения, в дальнейшем боль, как правило, уменьшается. Боль является основным ограничением при лечении анти-GD2 антителами, и поэтому текущие клинические исследования направлены также на ее снижение. Также при лечении могут возникать такие побочные эффекты, как синдром повышенной проницаемости капилляров (capillary leak) (его вызывает IL-2), гиперчувствительность, временное ухудшение зрения, аллергические реакции (например, сильный кашель, отечность).

Немного подробнее о том, где и как сейчас проводят иммунотерапию и клинические исследования.
В США с 2015 года антитела (препарат называется dinutuximab) + IL-2 и GM-CSF входят в стандартное лечение нейробластомы высокого риска в качестве постконсолидирующей фазы (т.е. после индукционной х/т и высокодозной х/т с трансплантацией стволовых клеток). К этому добавляется также 13-cis ретиноевая кислота (в России препарат известен как Роаккутан и используется также для постконсолидирующей терапии). Терапия состоит из 5 циклов с периодичностью в 4-5 недель, антитела вводятся внутривенно дозами в течение пяти дней.
В европейском протоколе SIOPEN для высокого риска антитела (препарат называется ch14.18/CHO или dinutuximab beta) включены в качестве экспериментального лечения с рандомизацией: либо даются одни антитела, либо антитела с IL-2. Также под эгидой SIOPEN и университетской клиники Грайфсвальда проводится клиническое исследование непрерывной долгосрочной инфузии антител (Long-term infusion, LTI): антитела вводятся не фиксированными дозами как при стандартной терапии, а непрерывно капаются в организм на протяжении 10 суток. Тем самым за счет менее интенсивного поступления антител в организм снижаются болевые эффекты. Также исследуется эффективность антител на нейробластомы после рецидива.
В Германии на данный момент клинические исследования по иммунотерапии проводятся в Грайфсвальде (для первичной нейробластомы с IL-2 и для рецидивов без IL-2, оба варианта в режиме непрерывной инфузии LTI), в университетской клинике Тюбингена (ch14.18 + IL-2 после гапло-трансплантации стволовых клеток) и университетской клинике Кёльна (более американская версия: ch14.18 + GM-CSF + IL-2 + ретиноевая кислота).
Данных о применении антител в России мы на данный момент не нашли.

Итого, выделяя основные моменты:
— Иммунотерапия проводится при нейробластоме высокого риска, после консолидирующей терапии (высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток), когда опухоль не прогрессирует.
— Эффективность показана для среднесрочной безрецидивной выживаемости, когда лечение происходит после достижения первой ремиссии.
— Пока не очевиден эффект при рецидивах и при применении антител без иммуностимулирующих агентов (интерлейкин-2 и GM-CSF). Для подтверждения эффективности необходимо большее количество результатов рандомизированных исследований.

В настоящее время также исследуется новый вид иммунотерапии: терапия T-клетками (T-cell therapy). Суть ее в том, что у пациента забираются T-клетки (или T-лимфоциты), как уже было сказано выше, это клетки иммунной системы. Эти клетки “программируются” специальным образом на генетическом уровне и вводятся обратно в организм. Модифицированные Т-клетки, называемые CAR T-cells (chimeric antigen receptors) находят клетки нейробластомы и разрушают ее. Исследования основаны на многообещающих результатах, уже полученных при лейкемии. В данный момент клинические испытания уже проводятся в США и Великобритании.

Ссылки:
http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-.. — О моноклональных антителах, сайт UK cancer research

https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/ne.. — Об антителах ch14.18, сайт National Cancer Institute, США

http://www.ascopost.com/News/32843 — Статья о Long-Time Infusion
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704716 — Протокол лечения high-risk нейробластомы SIOPEN

http://www.seattlechildrens.org/clinics-programs/canc.. — О терапии T-клетками
www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=1220380 — Свежая общая статья об иммунотерапии при нейробластоме

Monoclonal antibodies which trigger the immune system to treat cancer — Cancer Research UK


Внимание! Информация для статей на сайте и в группах организации взята из открытых источников и не подвергалась рецензированию врачами.

Добавить комментарий