Блог

Представители Организации родителей детей с нейробластомой Энби приняли участие в III Школе по диагностике и лечению эмбриональных опухолей у детей, которая была организована НОДГО в НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева. Школа проходила 9 и 10 ноября 2018 года, при этом первый день был посвящен вопросам диагностики и лечения нейробластомы.

Тема терапии рецидивов крайне актуальна, а поиск эффективных способов лечения рецидивов крайне важен. При этом на данный момент нет единого эффективного подхода к лечению рецидивов и прогрессии заболевания. Поэтому основным фокусом первого дня школы стали обсуждения и доклады вопросов диагностики и лечения рецидивов нейробластомы, а также поиск оптимальных путей к раннему выявлению рецидивов нейробластомы и их эффективному лечению.

Передовой международный опыт был представлен двумя докладами зарубежных экспертов: профессор, заведующий отделением детской гематологии и онкологии Детской больницы Святой Софии (Г. Афины, Греция) Вассилиос Пападакис представил доклад о современных терапевтических подходах в лечении рецидивов нейробластомы – опыт группы SIOPEN, а профессор Хольгер Лоде (клиника детской и подростковой медицины, г. Грайфсвальд, Германия) рассказал о месте иммунотерапии в лечении рецидивов нейробластомы.

В своем докладе профессор Пападакис коснулся вопросов лечения рецидивов нейробластом, подходов в лечении рефрактерных форм заболевания. 
В вопросах, касаемых тактики лечения рецидивов, докладчик отметил важность мультидисциплинарного и индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. Важно проанализировать – какая токсичность была от предыдущего лечения. Это обязательно должно учитываться при назначении противорецидивной терапии. 
Докладчик отметил, что на данный момент в Европе нет единого подхода в отношении лечения рецидивов. Как пример одного из противорецидивных протоколов, доктор привел опыт Великобритании:

этап 1. Химиотерапия с применением темозоломида или схема TVD (топотекан + винкристин + доксорубицин)
этап 2. Операция (если данная опция возможна)
этап 3. MIBG терапия 
этап 4. Ауто-ТГСК по схеме Bu-Mel (бусульфан + мелфалан)
этап 5. Иммунотерапия с применением интерлейкина

Также докладчик рассказал о протоколе Veritas

Это новый протокол группы SIOPEN, разработанный для прогрессирующих форм нб, а также для рецидивов, включает в себя химиотерапию (иринотекан + темодал) и тандемную ТГСК. На данный момент схема тандемных трансплантаций для группы SIOPEN довольно актуальна и перспективна, по словам докладчика.

В докладе также была освещена тема рецидивов нб в ЦНС. Такие пациенты нуждаются в очень агрессивной терапии, состоящей из операции, кранио-спинального облучения, химиотерапии (темозоломид + иринотекан) и иммунотерапии, как консолидирующего этапа. Также по показаниям у пациентов с рецидивом в ЦНС возможно применение моноклональных антител, меченых радиацией, непосредственно в опухоль, через резервуара Оммайя.

Профессор Пападакис коснулся еще одной схемы противорецидивной терапии – клиническое исследование MiNivAn
Антитела Dinutuximab beta + антитела Nivolumab + MIBG терапия. Комбинация антител должна вызвать очень мощный иммунный ответ. Также в данном случае призвана усилить иммунный ответ MIBG терапия.
Выступление профессора Пападакиса

В своей презентации “Место иммунотерапии в лечении рецидивов нейробластомы – опыт группы SIOPEN” он рассказал о концепции использования иммунотерапии моноклональными анти-GD2 антителами при рефрактерных формах нейробластомы и рецидивах.

Профессор Лоде рассказал об истории появления антител ch 14.18/CHO (Dinutuximab beta) в Европе. Произошло это в 2000м году. Изначально европейские доктора хотели начать использовать американские антитела ch 14.18/SP2/0, но на тот момент невозможно было организовать использование американского препарата. Европейским ученым пришлось создавать новое антитело. Так появился Dinutuximab beta. Он получен из других линий клеток, поэтому называть препараты одинаковыми нельзя.

Отдельно профессор остановился на теме побочных эффектов при терапии антителами. Один из основных – это нейропатические боли. Антитела к GD2 воздействуют на болевые рецепторы, и пациенты испытывают сильные боли. Для снижения болевых ощущений приходится параллельно вводить морфин. Снижать дозу морфина, как правило, начинают уже к концу первого курса, второй курс будет с еще меньшей дозой морфина, которая также будет снижаться постепенно. Таким образом, к концу лечения пациент не нуждается в использовании морфина, так как от цикла к циклу переносимость боли увеличивается.
Также среди побочных эффектов можно выделить лихорадочное состояние, аллергические реакции, диарею, тошноту, рвоту, гипоксию. Данные побочные эффекты также снижаются с каждым пройденным курсом.
В итоге, доктора пришли к выводу, что если продлить время инфузии антител, болевые ощущения у пациента становятся значительно меньше. Таким образом, сейчас терапия проходит по схеме LTI (long term infusion) – пациент получает 5 курсов иммунотерапии, где один курс – это непрерывная инфузия препаратом в течении 10 дней. 
Эффект от терапии является долгосрочным. Иммунная система активизируется с началом первого курса и становится более активной с каждым последующим. В работу вовлечены NK (natural killers) cells – собственные клетки организма, атакующие “вражеские” клетки.

В настоящее время проходит исследование, по результатам которого можно будет заранее понимать – у каких пациентов ответ на лечение будет лучше, а у каких, соответственно, хуже. Связано это с определенным полиморфизмом, который ассоциирован с FCGR (FC гамма рецепторами) иммунных клеток – рецепторов, связывающих антитела с опухолевыми клетками. У одних пациентов аффинность (прочность связывания антител с опухолевыми клетками) данных рецепторов высокая, и, как следствие, ответ на терапию ожидается лучше, чем у пациентов с более низкой активностью рецепторов. Из 124х человек, принявших участие в исследовании, у 63х была отмечена низкая аффинность, а у 59ти – высокая.

Профессор Лоде упомянул клиническое исследование, которое проводится в г. Тюбинген (Германия), в котором пациентам проводят гапло-ТКМ с антителами.
Он сравнивает результаты этого КИ с историческими данными по пациентам, которые прошли только гапло-ТКМ. 
На данный момент можно предположить, что добавление иммунотерапии способствует улучшению результатов. Профессор Лоде отметил, что исследование не рандомизированное, поэтому относиться к результатам нужно с осторожностью, но данные довольно вдохновляющие.

Также докладчик представил исследование, включающее в себя терапию антителами + химиотерапию (курсы N5, N6). Отмечена хорошая переносимость пациентами данной комбинации. При данной схеме антитела вводятся не 10 дней, а 5. Это связано с тем, что интервалы между курсами химиотерапии 21-22 дня, а не 5 недель, как при проведении только иммунотерапии.

Подводя итоги, стоит отметить, что стратегия лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной нейробластомой состоит из нескольких этапов: индукции, консолидации и поддерживающей фазы. Несколько десятилетий назад пациенты с рецидивом/рефрактерной формой заболевания направлялись сразу на паллиативное лечение. Сейчас появились новые виды лечения, становится все больше пациентов, которые выживают.
Выступление профессора Лоде

Оба западных докладчика отметили важность поиска таргетных мишеней при нейробластоме. Наиболее популярным сейчас является ген ALK, при обнаружении мутаций в котором можно начать применение таргетной терапии. Также сейчас пристально изучаются другие мутации/амплификации в генах.

Живую дискуссию вызвали вопросы, связанные с оценкой эффективности и результатов лечения нейробластомы высокого риска и рецидивов. Сессия была организована в формате кратких докладов, отражающих опыт различных российских клиник по лечению рецидивов нейробластомы, в том числе анализ результатов лечения в зависимости от схем лечения и подходов к лечению в зависимости от локализации рецидива. В результате представленных данных были озвучены следующие выводы:

— половина зарегистрированных первичных случаев нейробластомы имеет продвинутую метастатическую форму, что ухудшает прогноз по выживаемости, а также имеет более высокий риск рецидива заболевания. (Лариса Геннадьевна Фечина, ГАУЗ СО «ОДКБ», ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург)

— при санации костного мозга на различных схемах химиотерапии эффективность достигается после 3-4 курсов химиотерапии, не влияя при этом на данные по смертности на индукции, но результаты выживания пациентов с рецидивами остаются неудовлетворительными. Поэтому нет смысла модифицировать индукционную химиотерапию, а необходимо искать новые комплексные подходы на данном этапе. (Марина Владимировна Рубанская, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина)

— ауто-ТГСК, проведенная с предварительной позитивной CD34+ селекцией (по данным ГАУЗ СО «ОДКБ», г. Екатеринбург), не дала ожидаемого результата, так как в случае пересадки с предварительно проведенной селекцией было выявлено позднее приживление трансплантата, зафиксировано большее количество серьезных вирусных инфекций и большее количество рецидивов\прогрессий по сравнению с группой, где предварительная позитивная CD34+ селекция не проводилась.

— Илья Викторович Казанцев упомянул важность MIBG статуса остаточной опухоли. Так, пациенты, у которых до трансплантации опухоль была mibg-позитивной и осталась позитивной после трансплантации, имеют плохие шансы в сравнении с пациентами, опухоль которых после трансплантации стала mibg-негативной.

Вопросы ауто-трансплантации демонстрируют ряд актуальных проблем, на которые указывали специалисты: после проведения ауто-ТГСК регистрируется значительное число рецидивов с диссеминированным поражением; существование пациентов группы сверхвысокого риска, для которых даже трансплантация не является способом улучшения состояния и необходимо решать вопрос о переводе пациента на паллиативное лечение, но открытыми остаются вопросы выделения критериев отнесения к этой группе и точки принятия решения о нецелесообразности проводить дальнейшее лечение; проблема несогласованности между различными центрами, направляющими пациентов на забор клеток и последующую трансплантацию, требует системного подхода в своевременном информировании трансплантационных центров о планируемом этапе и своевременном включении этих этапов в протокол лечения конкретного пациента и график трансплантационного центра.

Другой немаловажной темой в рамках панельной дискуссии стал вопрос диагностики рецидивов. Врачи обсуждали проблемы диагностики, критерии диагноза, пути раннего выявления рецидивов и влияние раннего выявления на исход лечения рецидивов.

Согласно данным, представленными Ильей Викторовичем Казанцевым, в группе высокого риска у пациентов 73% случаев выявления рецидива относятся к ранним рецидивам (в течение 2 лет с момента постановки первичного диагноза), а 90% рецидивов являются системными, поражая кости и костный мозг, поэтому крайне важным является диспансерное наблюдение и проведение плановых осмотров и контрольных мероприятий, к которым относятся визуальные исследования (УЗИ, МРТ, КТ, рентген), лабораторные исследования уровня онкомаркеров, сцинтиграфия, исследования костного мозга. Но в вопросах диагностики и контроля врачи сталкиваются с рядом вопросов:

1. Какие методы визуализации и как часто следует назначать пациентам?

• Одной из проблем врачи называют проблему проведения МРТ у детей младшего возраста, так как она требует достаточно длительного времени и анестезиологического пособия при проведении, но при этом МРТ является более диагностически значимым методом выявления рецидивов по сравнению с КТ.
• По данным КТ рецидивы выявляются не часто (12% случаев)
• Примерно у трети пациентов на рецидив указывают появляющиеся симптомы, в первую очередь боли в костях.
• Методы визуального исследования требуют дополнительной лучевой нагрузки, что в случаях у пациентов с уже проведенными лучевыми методами лечения является негативным фактором.

2. Какие маркеры являются более значимыми на этапе первичной постановки диагноза, а какие на этапе контроля и выявления рецидива?

• При рецидивах маркеры являются менее чувствительными, чем при первичном заболевании, и по повышенным значениям онкомаркеров выявляется около 10% рецидивов, которые затем подтверждаются по MIBG-сцинтиграфии. Это в основном актуально для тех пациентов, у которых изначально NSE был выше 100 нг/мл: у 10 из 12 таких пациентов при рецидиве NSE был больше 50 нг/мл.
• Катехоламины в моче повышаются у 54% пациентов с рецидивом, ЛДГ у 48%, а NSE – у 61%, (по данным немецких исследователей).
• Также вопрос трактовки пограничных результатов онкомаркеров является открытым.

3. Вопросы оценки костного мозга: как часто следует брать пункцию костного мозга на анализ и достаточно ли только пункции КМ, либо следует проводить и трепанобиопсию, возможно ли по данным пункции выделить несколько когорт пациентов, для оценки эффективности терапии и вероятности рецидивов:

• У пациентов без первоначального поражения костного мозга эффективность терапии была выше, а длительность бессобытийной выжваемости больше.,
• из трепанопунктата сложно выделить биоптат костномозговой жидкости для анализа ввиду подготовки препарата (консервация взятого препарата формалином часто ведет к разрушению клеточной структуры материала).
• По причине сложности и инвазивности забора костного мозга и трепанобиопсии, требующего анестезиологического сопровождения, частота проведения данного исследования у пациентов группы высокого риска в стадии ремиссии должна быть разумной: каждые 6 месяцев до нормализации миелограммы, далее не рутинно.
• Еще одним вариантом оценки наличия рецидива при отсутствии цитологических признаков поражения костного мозга является проведение молекулярно-биологической оценки признаков поражения костного мозга.

4. Как часто следует проводить сцинтиграфию с 123I-MIBG и насколько она информативна.

• При проведении MIBG c 123I при рецидиве частота обнаружения его с помощью 123I MIBG-сцинтиграфии составляет около 80%
• 90% пациентов при рецидиве 123I-MIBG позитивны.
• Именно благодаря сцинтиграфии с 123I-MIBG выявляется 43% рецидивов.
• По сравнению с КТ 123I-MIBG сцинтиграфия является более щадящим методом с точки зрения лучевой нагрузки.
• Сложностью оценки пациентов с остаточным накоплением 123I-MIBG с точки зрения дифференцировки опухоли либо развития локального рецидива (безрецидивная выживаемость у пациентов с остаточным накоплением 123I-MIBG ниже), наличие ложноположительных результатов на фоне естественного накопления радиофармпрепарата, и как следствие, вопрос выбора дополнительных методов визуализации.
• Также открытым является вопрос проведения ПЭТ-КТ при позитивном 123I-MIBG, так как есть данные, указывающие на то, что ПЭТ-КТ позитивные пациенты при накоплении 123I-MIBG имеют лучшие показатели выживаемости.
• Сложность планирования локального контроля

Дискуссионная панель «Аспекты диагностики и терапии рецидивов нейробластомы – часть 1»

Следующим блоком докладов и активных обсуждений стали вопросы выбора терапии и результаты лечения рецидивов нейробластомы. Подходы к тактике лечения зависят от типа рецидива и определяются индивидуально, так как на данный момент не существует единого эффективного алгоритма лечения рецидивов. По типу рецидивов выделяют:

• Измеримые рецидивы (Measurable) – у пациентов с большим объемом опухоли, поддающейся измерению и имеющие мягкотканный компонент, отвечающий критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST от англ. Response evaluation criteria in solid tumors). Объем опухоли можно измерить с помощью визуальных методов оценки (МРТ, ПЭТ, КТ)
• Оцениваемые рецидивы (Evaluable) – когда пациенты имеют заболевание, выявляемое только с помощью 123I-MIBG сцинтиграфии и\или трепанобиопсии костного мозга +\- миелограмма

Чаще всего у пациентов развиваются генерализованные рецидивы, которые хуже поддаются лечению, и даже после проведенной высокодозной терапии с последующей трансплантацией костного мозга возникают вторичные рецидивы. Диссеминированные рецидивы (с распространением множественных метастазов в различные части тела) и формы заболевания с метастазами в ЦНС и случаи с метастазами в легкие (данные случаи являются не частым явлением и составляют около 6%) имеют крайне неблагоприятный прогноз.

При выборе терапии врачи должны следовать принципу разумного баланса между токсичностью лечения и пользой для пациента. Поэтому перед врачами и родителями должен вставать вопрос о том, когда разумно остановиться и перейти на паллиативное лечение.

В качестве методов лечения рецидивов применяются различные виды лечения, а выбор конкретной тактики зависит от типа рецидива. Так, при локальных формах и возможности удаления очага проводится хирургическое удаление опухоли, противоопухолевая терапия выбирается в зависимости от состояния пациента и предыдущего ответа на лечение первой линии, решается вопрос о применении лучевой терапии, при этом предметом для дискуссии является дозировка лучевой нагрузки. Также в практику вводятся иммунотерапия и метрономная терапия, но данные подходы пока носят эпизодический характер ввиду новизны методов, а также факторов стоимости и доступности.

Так как поиск эффективных способов лечения нейробластомы группы высокого риска является ключевой задачей, признанной на мировом уровне, отдельная панельная дискуссия была посвящена инновационным технологиям оценки степени риска и составлению более точного прогноза для каждого отдельного пациента, а также новым методам лечения.

Так, эксперты-генетики представили подход, согласно которому может быть выделено большее количество групп риска и индивидуализация лечения в зависимости от молекулярно-биологических особенностей опухоли, в том числе таргетные механизмы воздействия на выявляемые генетические поломки, обнаруженные в опухоли. На данный момент выделяют 6 потенциальных генов-мишеней, на которые можно прицельно воздействовать с целью контроля заболевания, а исследуемая панель, где обнаруживаются генетические поломки при нейробластоме, гораздо шире и включает более 60 генов, наиболее часто из которых встречаются 15, а наиболее часто встречаемым является мутация ALK-гена, которая составляет до 14% случаев нейробластомы высокого риска. При этом, не всегда при обнаружении поломки в конкретном гене на него можно эффективно воздействовать таргетным препаратом, поэтому решение о применении таргетной терапии должно приниматься индивидуально в каждом случае обнаружения поломки.
Врачи НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой рассказали о своих наработках в области применения таргетных препаратов при нейробластоме.
Андреева Наталья Александровна (врач-детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ “НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева”) представила доклад с оценкой роли ALK в нейробластоме. Мутация ALK – самая частая соматическая мутация при нейробластоме. Наиболее вероятно, что при обнаружении фамильной (наследственной) формы нейробластомы, будет 50 – 70% вероятности присутствия поломки ALK, в спародических формах поломка встречается примерно у 7 – 10% пациентов. Чаще ALK мутация встречается у пациентов с рецидивами или рефрактерными формами заболевания. Отмечается, что наличие поломки может ухудшать прогноз как в общей группе пациентов, так и в группе высокого риска. 
Наталья Александровна рассказала также о таргетной терапии для alk-позитивных нейробластом (препарат Кризотиниб (Crizotinib) – это первая линия alk-ингибиторов). Не все пациенты с мутацией отвечают на терапию Кризотинибом, есть, так называемые, кризотиниб-резистентные мутации (одна из них – F1174L), процент их именно у нейробластом довольно высокий – 37%. 
Сейчас в мире проходят исследования первой фазы alk-ингибиторов второго и третьего поколения, а в конце 2017 г. года было запущено исследование для пациентов с нейробластомой высокого риска, при котором к стандартной терапии добавляется Кризотиниб.

Илья Викторович Казанцев прочитал доклад “Инновационные технологии”, в котором рассказал о применении терапии alk-ингибиторами в НИИ им. Р.М. Горбачевой.

На данный момент терапию Кризотинибом проводили трем пациентам НИИ им. Горбачевой (у всех троих была обнаружена мутация в гене alk). 
Первому пациенту терапию начали после выявления локального рецидива (до начала таргетного лечения: химиотерапия, удаление очага + лучевая терапия на ложе опухоли). Ответ наблюдался в течении 8ми месяцев, далее ответ прекратился и произошел еще один локальный рецидив. 
Второму пациенту (исходно рефрактерная нейробластома – не было ответа на 1ую, 2ю и 3ю линии). Пациент ответил на терапию Кризотинибом, хорошая динамика наблюдалась по костному мозгу и по метастазам в костях. Тем не менее, через 6 месяцев ответ пропал и появились новые очаги нейробластомы.
Третьему пациенту терапию Кризотинибом назначили при рецидиве после аллогенной трансплантации, но из-за токсичности препарат пришлось отменить.

Инна Витальевна Пролесковская из НПЦ Детской онкологии, гематологии и иммунологии МЗ РБ (г. Минск, Республика Беларусь) прочитала доклад о клиническом исследовании применения вакцинации для борьбы с нейробластомой, которое проводится группой исследователей этого центра. На данный момент разработана технология создания персонифицированной ДНК-вакцины, для производства которой из удаленной опухоли конкретного пациента выделяется нейробластома-ассоциированный антиген после подтверждения его экспрессии в полученном биоптате. На данный момент вакцина разработана в двух формах – инъекции для внутримышечного введения и желатиновые капсулы с бактериальной формой вакцины для перорального приема. На данный момент разработаны вакцины против 7 нейробластома-ассоциированных антигенов: TH, Phox2B, Survivin, MAGE-A1, MAGE-A3, NY-ESO1, PRAME. Каждый курс вакцин проводится против одного определенного антигена курсами по 1 месяцу с перерывом в 2-4 недели. На данный момент проведена первая фаза клинических исследований на моделях мышей, исследование прошло согласование комиссии по этике и готовится к проведению второй фазы. 
Дискусионная панель «Аспекты диагностики и терапии рецидивов нейробластомы – часть 2»

Также в первый день школы было проведено первое организационное собрание мультицентровой рабочей группы, возглавляемой Денисом Юрьевичем Качановым, по диагностике и лечению нейробластомы. Целью создания мультицентровой группы является улучшение результатов терапии, основанное на стандартизации лечения пациентов с нейробластомой. Под руководством Светланы Рафаэлевны Варфоломеевой прошло обсуждение формата участия региональных центров в исследованиях, проводимых в Центре детской онкологии и гематологии имени Дмитрия Рогачева, а также обсуждение общего формата взаимодействия между лечебными учреждениями и федеральными центрами. На данный момент специалисты сходятся в едином мнении о том, что есть ряд общих проблем, с которыми сталкиваются федеральные центры, принимающие пациентов из регионов:

• недостаточное инициальное обследование (отсутствие проведения МЙБГ-сцинтиграфии, пункции костного мозга, неправильная трактовка выявленных изменений по данным визуализации, пункции КМ);
• нарушение тайминга терапии (поздний запрос на хирургическое лечение, поздний запрос на аферез и трансплантацию, первое обращение за консультацией в случае рефрактерного течения заболевания или рецидива);
• проблемы оценки ранней и отдаленной токсичности от проводимого лечения;
• сложности катамнестического наблюдения.

Мультицентровая рабочая группа по диагностике и лечению нейробластом

Не смотря на успехи современной российской медицины, эти вопросы по-прежнему вызывают затруднения и с целью их преодоления, на Школе были приняты ряд решений – обсужден оптимальный порядок диагностики с целью раннего выявления рецидива и возможные подходы в лечении. Также была составлена и отправлена в Минздрав резолюция, в которой врачи обозначили главные проблемы по теме Школы.
Обсуждение итогов подготовки клинических рекомендаций

Основным залогом успеха в деле лечения рецидивов нейробластомы эксперты видят объединение всех центров и отделений России и гармонизацию протоколов, а также внедрение новых препаратов в широкую клиническую практику.